Le malattie neuromuscolari ad esordio infantile: come riconoscere segni e sintomi
Centro Clinico Nemo Pediatrico Fondazione Policlinico Gemelli, Roma
Marika Pane
Modulo 2
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MODULO 2
In un neonato che si presenta alla nostra osservazione con marcata ipotonia o in caso di sospetto di ipotonia è importante: • guardare il bambino • osservarlo • visitarlo
LE MNM AD ESORDIO INFANTILE: COME RICONOSCERE SEGNI E SINTOMI
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Esiste ancora un ritardo diagnostico nelle malattie neuromuscolari e questo a tutt’oggi non è più possibile, soprattutto per quelle malattie come la SMA e/o la Pompe per le quali esiste un trattamento farmacologico
Neonato ipotonico: diagnosi
• Si vede che è ipotonico • Si sente che è ipotonico • Articolazioni lasse - L'ipotonia è associata a deficit di forza muscolare? - L'ipotonia non è associata ad un deficit di forza?
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Neonato  ipotonico
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Le immagini dei pazienti pubblicate nel modulo, nonostante la loro non riconoscibilità, sono state fornite all’autore con annessa autorizzazione alla divulgazione per scopi scientifici dai rispettivi tutori legali.
• con deficit di forza muscolare:    ➡︎ patologia periferica • senza deficit muscolare:    ➡︎ patologia centrale        patologie metaboliche        sindromi genetiche        ipotonie benigne        altro
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L’ipotonia può essere:
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Esame neurologico neonatale: perché farlo?    - Valutare lo stato neurologico    - Seguire la maturazione    - Diagnosticare eventuali anomalie    - Stabilire segni anomali specifici (in relazione alle lesioni)    - Valutare la prognosi Un esame neurologico neonatale "clinico" dovrebbe:    - essere facile da eseguire    - essere pratico anche per valutare bambini in incubatrice    - non richiedere particolari strumentazioni    - mostrare una buona correlazione inter-osservatore
Cosa fare?
C'è davvero debolezza? O lo sembra soltanto ma non lo è? È costante e riproducibile?
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Presenza di movimenti antigravitari: - a riposo - in condizioni di stress   (pianto, stimolazioni)
Altri segni clinici neonatali:    - fossette    - pattern di dermatoglifi poco sviluppato    - debolezza facciale    - oftalmoplegia/ptosi    - assenza di riflessi    - costole sottili su Rx Anamnesi prenatale:    - movimenti fetali ridotti    - polidramnios    - lesione periferica    - deficit di forza muscolare
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Ci soffermiamo oggi sulle 3 malattie neuromuscolari più frequenti in età pediatrica: 
• la Malattia di Pompe • la Distrofia Muscolare di Duchenne • l'Atrofia Muscolare Spinale (SMA) Tutte le malattie neuromuscolari sono molto complesse e necessitano di un approccio multidisciplinare
Presa in carico multidisciplinare
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• Malattia rara:    prevalenza 1:40.000 • Gruppo: malattie    da accumulo lisomiale • GLICOGENOSI tipo II • Unica glicogenosi    a localizzazione    lisosomiale
Lim JA, Li L, Raben N,Pompe disease: from pathophysiology to therapy and back again Front Aging Neurosci. 2014 Jul 23;6:177
Malattia di Pompe
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Mutazione dell’enzima lisosomiale alfa-glucosidasi acida (GAA) responsabile della degradazione del glicogeno Accumolo di glicogeno Cascata eventi secondari: - danno flusso autofagico - infiammazione Danno tessutale progressivo
Patogenesi
Patogenesi
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.
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Malattia multisistemica
COME RICONOSCERE SEGNI E SINTOMI
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Gene GAA, Cr 17q
Trasmissione autosomica recessiva = genitori portatori sani, ad ogni concepimento rischio del 25% di avere un bambino malato Sono note > 550 mutazioni (missense, non sense, Deletion, Splicing...) • Mutazioni comuni in alcuni gruppi etnici - c-32- 13T>G caucasici - p.R854X afroamericani - p.D645E cinesi e Taiwan • Alcune correlazioni Genotipo-Fenotipo    c-32- 13T>G forme lievi Database mutazioni malattia di Pompe: http://www.pompecenter.nl
Forma infantile (Infantile Onset Pompe Disease) - GAA residua <1% - Esordio <2 anni - Severa - Rapidamente progressiva
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Può manifestarsi a qualunque età dall'epoca neonatale all'età adulta 
Quadro clinico
Forma tardiva (Late Onset Pompe Disease)  - GAA residua 35-40% - Esordio >2 anni  - Variabile severità - Leggermente progressiva
Forma Classica Infantile
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• Esordio prime settimane - primi mesi di vita • Ipotonia generalizzata • Insufficienza respiratoria • Severa cardiomegalia/cardiomiopatia • Scarso accrescimento • Difficoltà di alimentazione/suzione/deglutizione • Macroglossia • Epatomegalia
Forma Infantile 1
Forma Infantile 2
PR corto
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Fayssoil A. Cardiomyopathy in Pompe's disease. Eur J Intern Med. 2008 Jan;19(1):57-9.
QRS di grande ampiezza
Severa cardiomegalia/cardiomiopatia
Ecocardio: LVMI (v.n.≤ 65 g/m²)
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Debolezza faciale
Macroglossia
La SMA è una malattia genetica, autosomica recessiva, dovuta alla degenerazione dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale Incidenza: 1 su 6.000/10.000 nati Frequenza portatori: 1 su 50 Debolezza Muscolare
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Atrofia Muscolare Spinale (SMA)
Swoboda KJ, Prior TW, Scott CB, McNaught TP, Wride MC, Reyna SP, Bromberg MB. Ann Neurol. 2005 May;57(5):704-12. Natural history of denervation in SMA: relation to age, SMN2 copy number, and function.
*Rudnik-Schöneborn et al. Clin Genet. 2009 Aug;76(2):168-78; **Finkel et al. Neurology. 2014 Aug 26;83(9):810-7
SMA 2 Sintomi dopo i 6 mesi Acquisisce la capacità di stare seduto autonomamente o in piedi ma non di camminare in modo autonomo Debolezza muscolare/deformità scheletriche Generalmente 3 copie del gene SMN2
Classificazione
SMA 1 Forma più severa di SMA Comparsa dei sintomi < 6 mesi Un recente studio di storia naturale ha dimostrato che la mediana di sopravvivenza è 6.1*-10.5 mesi**    Non acquista la capacità di stare seduto in modo autonomo  Generalmente 2 copie del gene SMN2
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SMA 3 Sintomi compaiono dopo i 12 mesi La capacità di camminare può essere persa nel corso della vita Debolezza muscolare e deformità scheletriche
SMA 3 - Cammina autonomamente   (può perdere questa   capacità) - 3a: inizia prima dei 3 anni - 3b: inizia dopo i 3 anni
Dubowitz V. Chaos in the classification of SMA: a possible resolution. Neuromuscul Disord. 1995 Jan;5(1):3-5.
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SMA 2 - Può stare seduto da solo - Range: da stare seduto   da solo per pochi     secondi (2.1), a stare in   piedi con minimo   supporto (2.9)
SMA 1 - Incapace di stare seduto  da solo 
Possibili complicanze nel bambino SMA
Problematiche respiratorie • Macchina della tosse, ambu e tosse assistita • Ventilazione non invasiva • Tracheostomia Problematiche nutrizionali • Corretta alimentazione • Sondino • Peg
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Retrazioni • Stretching • Ortesi • Ausili • Chirurgia
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Problematiche osteo articolari
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Scoliosi • Origine neurogena • Insorgenza precoce • Progressiva
Trattamento • Trattamento manuale cranio sacrale • Corsetto statico equilibrato • Chirurgia
Diagnosi nel periodo neonatale • Severa ipotonia • Movimenti assenti/marcatamente ridotti    (gambe > braccia, prossimale > distale)  • Presenti alcuni movimenti delle mani e dei piedi    • Normale espressione del viso e movimenti degli occhi • Non contratture o solo minime • Assenza dei riflessi osteo tendinei (ROT)
Tipo I
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Atrofia muscolare di tipo I
• Malattia progressiva     • Prima dell’avvento delle terapie la sopravvivenza    dei bambini non andava oltre i due anni con una media    di 8.5 mesi  • La prognosi prima dell’avvento delle terapie dipendeva   dalla funzione respiratoria  • I soli che sopravvivevano avevano una     tracheostomia
Cosa sappiamo
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Tipo II
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• Inizia generalmente    tra i 6 e i 12 mesi     • La debolezza diventa più    evidente nei bambini che    presentano uno sviluppo    normale prima di quell'età
Atrofia muscolare spinale tipo II
Spettro di variabilità molto ampio:
• bambini che stanno seduti per pochi secondi • bambini che stanno in piedi con supporto
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La prognosi dipende dalla massima acquisizione motoria ottenuta e dalla funzione respiratoria
SMA 2: complicazioni e prognosi
• Camminano senza aiuto • Possono perdere la capacità di camminare    in fase più avanzata di malattia • Corso della malattia    più variabile • Un numero alto di pazienti può perdere    la deambulazione e avere problemi simili    agli SMA II
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SMA 3
Tipo III
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La Distrofia Muscolare di Duchenne
Patogenesi
NB. Mutazioni diverse comportano un fenotipo patologico differente
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Il gene che codifica la distrofina è situato nel cromosoma X in posizione Xp21.2. La distrofina fa parte di un complesso proteico fondamentale per la stabilizzazione della membrana cellulare dei miociti proteggendola dalle sollecitazioni del lavoro muscolare La mancata produzione di distrofina comporta una maggior fragilità delle membrane cellulari muscolari con conseguente necrosi. Il tessuto muscolare viene quindi sostituito da tessuto connettivo fibrotico e adiposo.
Vedi immagini
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La DMD è una malattia ad esordio nella prima infanzia, con cadute frequenti, impedimento a fare le scale e a correre. La storia naturale della malattia prevede l’insorgenza a partire dai 5 anni di età, di progressive difficoltà nel cammino, fino alla perdita della deambulazione autonoma, storicamente ad un età media di 9 anni, comunque mai oltre i 13 anni. Negli anni dell’adolescenza compaiono le complicanze della malattie (…) che portavano a morte entro i 18-20 anni. La base fisiopatologica della debolezza muscolare è la progressiva degenerazione del muscolo, con sostituzione fibroadiposa.
Cambiamento della storia naturale della Distrofia Muscolare di Duchenne
1) Glucocorticoidi 2) Gestione della scoliosi - trattamento chirurgico della scoliosi già a 40° 3) Management polmonare - utilizzo della macchina della tosse;      utilizzo della ventilazione non invasiva 4) Management cardiaco - trattamento precoce con ace-inibitori;          riconoscimento e gestione dello scompenso cardiaco
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Dai 7.5 anni Difficoltà crescenti nel camminare Età media 11 - 12 anni Perdita deambulazione Oltre i 13 anni (fino a 18 anni) Una percentuale di ragazzi cammina
Nuova storia della Distrofia Muscolare di Duchenne
Vecchia storia della Distrofia Muscolare di Duchenne
2.5 - 4 anni Cadute frequenti, difficoltà nel salire le scale e nel correre Dai 5 anni Difficoltà crescenti nel camminare Età media 9.5 anni (tutti entro i 13 anni) Perdita deambulazione
Drastica riduzione della scoliosi e del bisogno di chirurgia Allungamento dei tempi di comparsa e gravita dei segni respiratori e cardiologici
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12 - 14 anni Scoliosi, progressione rapida Chirurgia della scoliosi in oltre 80% Debolezza dei muscoli respiratori: insufficienza respiratoria → ~80% mortalità Cardiomiopatia dilatativa Morte ‘cardiaca’ → ~20% mortalità Fino a due decadi fa nessun DMD sopravviveva oltre i 18-20 anni
La gestione multidisciplinare del paziente con malattia neuromuscolare • Non può prescindere dalla ottima conoscenza delle basi molecolari    e della storia naturale della malattia • Necessita di competenze specifiche integrate • Necessita di diagnosi e presa in carico precoci • Prevede l’identificazione precoce e il trattamento di complicanze    della patologia prevedibili e potenzialmente modificabili   • Implica l’indispensabile coinvolgimento della famiglia e del territorio • Comporta una maggiore attenzione al miglioramento della qualità    della vita e agli aspetti psicosociali
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Take home messages
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Ruolo del pediatra
• Favorire la diagnosi precoce • Interagire con il centro di riferimento    - Vaccinazioni    - Problematiche infettive    - Stato nutrizionale    - Effetti collaterali della terapia steroidea • Contribuire al monitoraggio delle complicanze della patologia
Caso 1
Analisi molecolare per SMA: presenza della delezione degli esoni 7 e 8. Vista l'età di insorgenza e l'incapacità a tenere la testa la diagnosi depone per una forma di SMA 1
Alla nostra osservazione a 3 mesi vigile e reattivo, sguardo vivace e attento, sorride, non controllo del capo. Assenza di movimenti antigravitari, ROT assenti.
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Assenza di movimenti antigravitari, solo movimenti sul piano; Respiro diaframmatico
Bambino di 4 mesi
Torace a campana
Gravidanza normodecorsa Nato a termine di parto eutocico, non sofferenza perineonatale
Compie movimenti antigravitari con gli arti superiori ma con gli arti inferiori necessita di aiuto nel sollevare le gambe. ROT assenti, linguaggio normostrutturato, fissa e insegue per un cerchio e arco completi.
Analisi molecolare per SMA: presenza della delezione degli esoni 7 e 8. Vista l'età di insorgenza e l'incapacità a stare in piedi la diagnosi depone per una forma di SMA 2
Caso 3
Alla nostra osservazione stazione seduta autonoma svolta correttamente, è in grado di rotolare da destra verso sinistra e viceversa, striscia.
Bambino di 12 mesi Gravidanza normodecorsa Nato a termine di parto eutocico, non sofferenza perineonatale
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Caso 5 
Bambina di 8 anni Gravidanza normodecorsa Nata a termine da parto eutocico, non sofferenza perineonatale Tappe dello sviluppo psicomotorio: controllo del capo a 3 mesi, controllo del tronco a 9 mesi, primi passi a 18 mesi. Riferite frequenti cadute. Alla nostra osservazione stazione seduta autonoma svolta correttamente, è in grado di stare in piedi senza sostegno e camminare in maniera autonoma con andatura anserina e base allargata. Si alza da terra con sostegno e sale e scende le scale con sostegno. ROT assenti, linguaggio normostrutturato.
Analisi molecolare per SMA: presenza della delezione degli esoni 7 e 8. Vista l'età di insorgenza e la capacità di camminare la diagnosi depone per una forma di SMA 3.
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X
Fatale entro il 1° anno in assenza di trattamento • Età mediana all'esordio 1.6 - 4.7 mesi • Età mediana all'exitus 7.7 - 8.7 mesi • Tasso di sopravvivenza senza ventilatore Kaplan-Meier      16.9% a 12 m - 8.5% a 18 m - 4.9% a 24 m • Età mediana necessità ventilazione assistita 5.9 mesi • Cardiomiopatia progressiva • Nessuna acquisizione neuromotoria
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van de Hout et al 2003; Kishnani et al 2006
Storia naturale
Mutazioni/delezioni omozigoti del gene SMN1 sul cromosoma 5 Carenza di produzione della proteina SMN (survival of motor neurons = fattore di sopravvivenza dei motoneuroni) fondamentale per la sopravvivenza dei motoneuroni Perdita di motoneuroni
Esiste un secondo gene, SMN2, che differisce da SMN1 per una mutazione C-T nell’esone 7 del gene; tale mutazione comporta un reindirizzamento dello splicing alternativo, in modo da escludere l’esone 7, e porta alla produzione di una proteina instabile, che non è sufficiente per sostenere la sopravvivenza e la funzionalità dei motoneuroni spinali, portando così alla progressiva atrofia e debolezza muscolare caratteristiche della patologia.
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La mancanza di distrofina comporta danno muscolare, infiammazione e necrosi. La biopsia muscolare eseguita a diverse età dimostra come alla nascita il tessuto muscolare sia essenzialmente normale mentre già nei primi anni di vita appaiono infiammazione e necrosi con perdita della normale architettura tissutale. Si può notare come il tessuto muscolare venga rimpiazzato da tessuto fibrotico e adiposo.
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SMA 1
SMA 2
SMA 3
thescientist.com/infographics http://compbio.berkeley.edu/people/ed/rust/Dystrophin.html
Problematiche respiratorie Macchina della tosse, ambu e tosse assistita
Problematiche respiratorie Ventilazione non invasiva
Problematiche respiratorie Tracheostomia
Problematiche nutrizionali Corretta alimentazione
Problematiche nutrizionali Sondino
Problematiche nutrizionali Peg
Yiu EM, Kornberg AJ., Duchenne muscular dystrophy, J Paediatr Child Health. 2015 Aug;51(8):759-64. 
• 3 anni Sintomi di esordio: ritardo motorio (o globale), difficoltà ad alzarsi da terra
• 3-7 anni Ritardo acquisizioni motorie, difficoltà ad alzarsi da terra, correre, saltare, fare le scale
• Neonato Alla nascita il bambino non presenta alcuna manifestazione clinica evidente ma CK elevate in maniera persistente
• 12 - 14 anni Scoliosi (Chirurgia>80%), cardiomiopatia, IRC
• dai 5 anni Difficoltà crescenti nel camminare
• 9 anni Perdita  deambulazione
• 18 - 20 anni Cause di morte:  IRC (~80%)  IC (~20%)
• 2.5 - 4 anni Cadute frequenti, difficoltà nella corsa e nel fare le scale
Bambino di 5 mesi Gravidanza normodecorsa Nato a termine da parto eutocico, non sofferenza perinatale
Alla nostra osservazione a 5 mesi vigile e reattivo, sguardo vivace e attento, sorride, non controllo del capo Assenza di movimenti antigravitari, ROT assenti
Analisi molecolare per SMA: presenza della delezione degli esoni 7 e 8: vista l’età di insorgenza e l’incapacità di controllo del capo la diagnosi depone per una forma di SMA 1
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Assenza di movimenti antigravitari, solo movimenti sul piano
Caso 2
Caso 4
Alla nostra osservazione stazione seduta autonoma acquisita correttamente, è in grado di rotolare da destra verso sinistra e viceversa, striscia. Compie movimenti antigravitari con gli arti superiori ma con gli arti inferiori necessita di aiuto. ROT assenti, linguaggio normostrutturato, fissa e insegue correttamente.
Bambina di 13 mesi Gravidanza normodecorsa Nata a termine di parto eutocico, non sofferenza perineonatale
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Gravidanza normodecorsa Nata a termine da parto eutocico, non sofferenza perinatale
Alla nostra osservazione stazione seduta autonoma svolta correttamente, è in grado di stare in piedi senza sostegno e camminare in maniera autonoma con andatura anserina e base allargata. Si alza da terra con sostegno e sale e scende le scale con sostegno. ROT assenti, linguaggio normostrutturato.
Caso 6
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Tappe dello sviluppo psicomotorio: controllo del capo a 3 mesi, controllo del tronco a 9 mesi, primi passi a 18 mesi. Riferite frequenti cadute dalla mamma
Bambina di 10 anni