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Le malattie neuromuscolari

Dipartimento di Neuroscienze Rita Levi Montalcini, Università di Torino

Tiziana Enrica Mongini

Modulo 1

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Le MNM comprendono tutte le affezioni che colpiscono: • Il secondo neurone di moto (sito nelle corna anteriori della sostanza grigia midollare) • Le radici e i nervi periferici (sensitivi, motori e del sistema autonomo para- e ortosimpatico) • La giunzione (o placca) neuromuscolare • Il muscolo scheletrico

Malattie neuromuscolari: definizione

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LE MALATTIE NEUROMUSCOLARI

Il sistema nervoso periferico

MODULO 1

• Le radici e i nervi periferici costituiscono la rete di connessione tra il SNC (secondo motoneurone) e gli organi periferici • I nervi periferici possono essere costituiti da fibre efferenti motorie che innervano i muscoli e/o da fibre afferenti sensitive che provengono dai recettori periferici; possono essere mielinizzate (dalle cellule di Schwann) o amieliniche. • Anche le fibre del sistema nervoso autonomo seguono il percorso dei nervi periferici misti • I 12 nervi cranici, anche essi motori, sensitivi o misti, sono contenuti nel distretto cranio-faciale e hanno origine dal tronco encefalico

Nervo periferico

Radici e nervi periferici

I nervi cranici

Struttura del midollo spinale

Motoneurone

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Motoneurone

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Meningi La corda spinale è protetta dai tre strati di tessuto connettivo chiamati meningi. Una protezione aggiuntiva è fornita dal fluido cerebrospinale che circola nello spazio subaracnoideo

daviddarling.info

Radice ventrale-motoneurone Fasci di fibre chiamate radici del motoneurone partono dalla parte anteriore della corda spinale. Le fibre conducono impulsi dal sistema nervoso centrale al controllo dei movimenti volontari e dei processi involontari come la digestione

Ganglio della radice dorsale-sensoriale Ogni nervo spinale ha un ganglio della radice dorsale sensoriale che è il gruppo di corpi di cellule nervose

Filamenti della radice dorsale del nervo sensoriale Gli impulsi relativi alle sensazioni corporee sono trasportati dalle fibre nervose sensoriali, che si riuniscono a formare la radice sensoriale nella parte dorsale della corda spinale. Gli impulsi sono poi convogliati al cervello attraversi le fibre nervose

Struttura del midollo spinale

Canale spinale I fluidi cerebrospinali riempiono il canale spinale e forniscono il nutrimento alle cellule nervose

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Nervo periferico

http://cal.vet.upenn.edu/projects/saortho/appendix_d/d1.jpg

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Giunzione neuromuscolare

• È la struttura anatomica in cui la terminazione dell’assone o bottone sinaptico di un motoneurone spinale contatta il sarcolemma di una fibra muscolare • Nella terminazione presinaptica sono contenute le vescicole con acetilcolina, che vengono liberate nello spazio sinaptico quando la membrana dell’assone si depolarizza; a livello post-sinaptico le molecole di acetilcolina si legano al recettore specifico posto sul sarcolemma, attivando a sua volta un potenziale d’azione muscolare • Un singolo motoneurone può stabilire sinapsi con più fibre muscolari (da poche unità fino a un centinaio), costituendo le unità motorie

La giunzione (o ‘placca’) neuromuscolare

Fibra muscolare

• È un tessuto di origine embrionale mesenchimale, ha analogie con il tessuto connettivo e i fibroblasti • I mioblasti si differenziano dai fibroblasti dopo l’attivazione di geni specifici (MYOD, Myf, altri); crescendo tendono a fondersi e formare sincizi: i miotubi (fibre muscolari immature) • Solo dopo l’innervazione da parte di un motoneurone le fibre muscolari acquistano la struttura e la funzione delle fibre muscolari mature, con i nuclei alla periferia e le isoforme adulte enzimatiche • Grazie alle cellule satelliti ‘dormienti’ il tessuto muscolare ha alte capacità rigenerative

Il muscolo scheletrico

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Innervazione del muscolo scheletricio

• I muscoli sono composti da fascicoli di fibre muscolari innervate da più motoneuroni spinali (unità motorie) • Una singola fibra è composta dal sarcolemma (membrana plasmatica), e da una serie di proteine intracitoplasmatiche filamentose disposte in parallelo a formare il citoscheletro organizzato in costameri, che permettono l’accorciamento della fibra durante il movimento • In corrispondenza della linea Z, sul sarcolemma, si trovano i complessi delle glicoproteine associate alla distrofina (DAG) che ancorano i sarcomeri alla matrice extracellulare attraverso una rete composta da numerose proteine e glicoproteine, in modo da stabilizzare la fibra durante la contrazione

Sarcolemma

Sarcomero

Complesso proteico associato alla distrofina

Sarcomero

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Journal of Cell Science 2002 (115, pp. 2801-2803)

Malattie associate con le mutazioni nei vari elementi del DAPC Distrofina • Distrofia muscolare di Duchenne • Distrofia muscolare di Becker • Mdx (topo) Distroglicani • Nessuna mutazione umana conosciuta • Morte embrionale nel topo Sarcoglicani • α-SG: LGMD2D • β-SG: LGMD2E • γ-SG: LGMD2C • δ-SG: LGMD2F • ε-SG: distonia-mioclonica • Distrofia per tutti i sarcoglicani (SG) nel topo knockout Sarcospan • Nessuna mutazione umana conosciuta • Nessuna apparente distrofia nel topo knockout Distrobrevine • Nessuna mutazione umana conosciuta • Conservazione del DAPC Sintropine • Nessuna mutazione umana conosciuta • Nessuna apparente distrofia in α1-sintropina nel topo knockout, nonostante la membrana post sinaptica sia anormale Sincoilina • Sovraregolata in un certe distrofie muscolari nNOS • Nessuna apparente distrofia nel topo knockout Laminina-2 • Catena-α: MDC1A (umano) • Catena-α: dy (topo) Caveolina-3 • LGMD-1C (umano) • Miopatia (topo knockout)

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Sarcolemma

Canale del calcio

Canali ionici muscolari

I canali ionici muscolari

Canale del cloro

• Vengono definiti ’canali ionici’ un gruppo di proteine inserite nel sarcolemma che permettono a specifici ioni di entrare o uscire all’interno della fibra muscolare, che ne è impermeabile, in modo selettivo. • Nel muscolo scheletrico ne esistono principalmente 4 tipi, specificamente per: - gli ioni sodio - gli ioni calcio - gli ioni potassio - gli ioni cloro • La loro funzione è essenziale per mantenere attivo il potenziale elettrico di membrana, regolandone lo stato di riposo e l’eccitabilità durante la contrazione e il rilassamento delle fibra muscolare

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treccani.it

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Canale del calcio

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Caratteristiche strutturali mitocondrio

Catena di trasporto degli elettroni

• Le molecole di ATP necessarie al funzionamento elettrico e meccanico della fibra muscolare sono prodotte attraverso tre sistemi: - L’utilizzo intracitoplasmatico di creatina e P, attraverso la CreatinKinasi (CK) - La glicogenolisi e la glicolisi citoplasmatica anaerobia che utilizza molecole di zuccheri e produce acido piruvico, che entra nel mitocondrio - La maggior parte di ATP viene prodotta all’interno dei mitocondri attraverso il catabolismo degli acidi grassi (beta-ossidazione), il ciclo di Krebs e la catena di fosforilazione ossidativa

Reazione aerobica

Il metabolismo muscolare

Catena di trasporto degli elettroni

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Caratteristiche strutturali del mitocondrio

Molecular Expressions, a website from the Florida State University Research Foundation

Respirazione aerobica

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• Malattie del secondo motoneurone • Neuropatie • Sindromi miasteniche • Miopatie Possono essere causate da patologie: - Acquisite (infiammatorie, infettive, autoimmuni…) - Geneticamente determinate (alterazione del DNA)

Classificazione generale delle MNM

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MNM con esordio in età infantile o giovanile Malattie del secondo motoneurone

• Acquisite: - Poliomieliti (paralisi flaccida acuta ad eziologia virale) • Genetiche: - Atrofia muscolare spinale 5q (m. Werdnig-Hoffman, M. Wohlfart-Kugelberg-Welander) - SMA distali - M. Hirayama

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MNM con esordio in età infantile o giovanile Neuropatie

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• Acquisite: - Poliradicolonevrite acuta demielinizzante autoimmune (s. Guillain-Barrè e varianti) - Neuropatie tossiche, iatrogene (chemioterapici), diabete • Genetiche: - M. di Charcot-Marie Tooth (CMT): (CMT 1A, CMT1B, HNPP, CMT4, HSAN)

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MNM con esordio in età infantile o giovanile Malattie della giunzione neuromuscolare

• Acquisite: - Botulismo infantile - Miastenia gravis autoimmune - Miastenia gravis acquisita dalla madre • Genetiche: - Miastenie congenite

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• Miopatie infiammatorie (polimiositi, miositi necrotizzanti, dermatomiositi, miositi focali) • Miopatie in corso di disendocrinopatie (tiroide, surrene…) • Miopatie associate a malattie internistiche (diabete, malassorbimento, neoplasie) • Miopatie tossiche/iatrogene (alcool, chemioterapici, steroidi)

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MNM con esordio in età infantile o giovanile Miopatie acquisite

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• Distrofie muscolari progressive (DMP: Distrofia di Duchenne/Becker, distrofia dei cingoli) • Distrofie muscolari congenite (DMC: alfa-distroglicanopatie, collagenopatie, distrofia di Emery-Dreyfuss) • Miopatie congenite (m. centronucleare o miotubulare, miopatie miofibrillari, ‘core myopathies’)

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MNM con esordio in età infantile o giovanile Miopatie geneticamente determinate - 1

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MNM con esordio in età infantile o giovanile Miopatie geneticamente determinate - 2

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• Miotonie e malattie dei canali ionici (distrofia miotonica congenita, miotonia congenita, paralisi periodica ipo/iper/normokaliemica, s. Andersen-Tawil) • Miopatie metaboliche Glicogenosi - malattia di Pompe o Glicogenosi II - malattia di McArdle o Glicogenosi V - malattia da accumulo di poliglucosani o Glicogenosi IV - Malattia di Tarui o Glicogenosi VII - altre

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MNM con esordio in età infantile o giovanile Miopatie geneticamente determinate - 3

Miopatie metaboliche • Miopatie da accumulo di lipidi - Deficit della beta-ossidazione, deficit di carnitina • Malattie mitocondriali - Da difetto dei DNA mitocondriale (MELAS, MERRF, LHON, altre) - Da difetto del DNA nucleare (MNGIE, malattia di Leigh, altre)

Epidemiologia

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• Dati epidemiologici frammentati e disponibili solo per alcune popolazioni e alcuni sottotipi di MNM • Dati di prevalenza cruda per miopatie: United Kingdom: 37.0/100 000 (2009); New Zealand (2019) 22.7 per 100,000 (per la presenza di popolazioni locali a bassa incidenza) • Altri dati di prevalenza su singole forme (UK 2009): - Distrofie miotoniche: 10.6/100 000 (28.6% della popolazione con miopatie) - Distrofinopatie 8.5 per 100,000 (22.9%) - Distrofia facioscapoloomerale 3.95/100 000 (10.7%) - Atrofia muscolare spinale 1.87/100 000 (5.1%) - Distrofie dei cingoli 2.27/100 000 (6.2%) - Neuropatie genetiche: 40/100 000 - Malattie mitocondriali 9.2/100 000

Complessità delle malattie neuromuscolari

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• Sono malattie molto eterogenee, con espressione clinica di gravità variabile, anche in presenza di identiche mutazioni genetiche (anche in gemelli monozigoti) • La diagnosi differenziale può essere lunga e difficile anche con le moderne tecnologie • Molte MNM hanno un coinvolgimento multisistemico, soprattutto del muscolo cardiaco, muscolo liscio e dei muscoli respiratori, che richiedono competenze di più specialisti in equipe • Esistono linee guida per poche di esse, rappresentate da consensi di esperti o revisioni di singole casistiche minori • La maggior parte delle MNM croniche generano un alto carico assistenziale ed emotivo nelle famiglie

Perché in molti casi una MNM viene diagnosticata con ritardo?

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• I sintomi sono subdoli e aspecifici, comuni a molte affezioni anche non neurologiche • La maggior parte delle MNM sono malattie rare e poco conosciute, con scarsa o variabile attenzione da parte delle istituzioni • Si osserva grande variabilità dell’età di esordio e del tipo di sintomi (dalle forme neonatali a quelle con esordio in ottava decade, forme acute o croniche) • Risorse diagnostiche limitate sul territorio

• Pediatri neonatologi • Pediatri di famiglia • Medici di base • Pediatri ospedalieri • Neurologi • Neuropsichiatri infantili • Pneumologi • Cardiologi • Chirurghi • Internisti

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• Fisiatri • Ortopedici • Gastroenterologi • Endocrinologi • Anestesisti • Ginecologi • Fisioterapisti, TNPEE • Logopedisti • Medici urgentisti

Quali figure mediche devono essere maggiormente sensibilizzate?

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• Per alcune MNM acquisite esistono terapie risolutive se iniziate tempestivamente (es., MNM autoimmuni) • Per molte MNM geneticamente determinate è possibile offrire una consulenza genetica alla famiglia, con possibilità di diagnosi di portatori, diagnosi prenatale o diagnosi pre-impianto • Per alcune MNM geneticamente determinate sono già disponibili terapie specifiche in grado di modificare il decorso naturale • Tutte le MNM si giovano di trattamenti conservativi utili se iniziati presto e inseriti in una presa in carico globale della persona

Perché invece è sempre più importante riconoscerle molto precocemente, soprattutto in età infantile?

• Storia clinica e esame obiettivo • Esami ematochimici • Esami neurofisiologici (EMN, ENG, potenziali evocati multimodali) • Esami per neuroimmagini (RMN, ecografia) • Dosaggi biochimici o biomarkers su siero, WBC, piastrine, urine • Esami genetici • Esami bioptici (muscolo, nervo, cute)

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Criteri per la diagnosi delle malattie muscolari

Sintomi: • Stanchezza • Esauribilità • Debolezza • Dolore (crampi, mialgie) • Disturbi di sensibilità

Elementi determinanti per la diagnosi

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I dati anamnestici

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• Storia famigliare (es. consanguineità dei genitori) • Le tappe motorie (es., inizio deambulazione, ritardo del linguaggio, sport praticati) • Momento e caratteristiche di esordio dei disturbi • Tipo di andamento dei sintomi (es., fluttuante, periodico, costante) • Fattori peggiorativi o migliorativi • Co-morbidità e terapia farmacologica in corso

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I diversi fenotipi delle distrofie muscolari

• simmetrica/asimmetrica • distale/prossimale • mm. faciali (non chiude gli occhi, non fischia) • mm. oculomotori (ptosi, “strabismo”) • mm. bulbari (disfagia, voce nasale) • mm. paravertebrali (curvatura in avanti) • mm. posteriori del collo (caduta del collo)

Distribuzione del deficit motorio:

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• Debolezza generalizzata • Debolezza muscolare prossimale (alzarsi dalla poltrona, salire i gradini, raccogliere oggetti da terra, afferrare oggetti in alto) • Debolezza distale (caduta del piede, difficoltà a camminare sulle punte, difficoltà a svitare i tappi) • Debolezza nervi cranici: ptosi palpebrale, diplopia, difficoltà a fischiare, a masticare, disfagia • Debolezza muscoli respiratori: dispnea da sforzo, cefalea al risveglio • Esauribilità

Segni e sintomi: la debolezza

• Ipotonia (maggiore flaccidità muscolare) • Ipotrofia (riduzione della massa muscolare) • Ipertrofia (eccessivo aumento della massa muscolare) • Crampi, contratture • Fascicolazioni • ‘Blocchi’ muscolari • Fenomeno miotonico (difficoltà nel rilasciamento di un muscolo dopo contrazione volontaria)

Altri segni e sintomi correlati a MNM

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• Ipotonia con ipostenia nel neonato

• Ritardo delle tappe di sviluppo motorio (capo eretto, posizione seduta, gattonare, stazione eretta autonoma, deambulazione, corsa)

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Segni e sintomi “di attenzione” in età infantile

• Scarso accrescimento corporeo • Artrogriposi, blocchi articolari (gomito, spina rigida) • Piede piatto, scoliosi • Frequenti episodi bronchiolitici • Alterazioni cardiache anche minori • Ritardo acquisizione del linguaggio • Ritardo evolutivo (solo per alcun forme)

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Tra gli indicatori biochimici sierici di danno muscolare più utilizzati nella pratica clinica ricordiamo: • Creatinkinasi (CK) • Acido lattico • AST e ALT (transaminasi non solo ‘epatiche’, con normale gGT) • LDH • Mioglobina • Aldolasi (desueto)

Biomarcatori di danno muscolare

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• Conferma e definisce la diagnosi clinica o di laboratorio • Permette le correlazioni genotipo-fenotipo • Permette di estendere lo studio alla famiglia (genetic counselling) • Per la diagnosi prenatale e pre-impianto • Come presupposto per le terapie geniche

Analisi genetica

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Cosa significa iperCKemia?

Un qualsiasi danno delle fibra muscolare (meccanico o biochimico) causa la fuoriuscita dell’enzima CK, che si riversa nel circolo ematico e aumenta proporzionalmente all’entità del danno. Pertanto l’aumento della CK sierica è un indice sensibile ma non è specifico, di per sé non permette una diagnosi

• Criterio temporale: è persistente se è aumentata in almeno due-tre determinazioni separate, in assenza di esercizio o traumi almeno nelle 72 ore precedenti • Criterio qualitativo: asintomatica oppure associata a sintomi o segni clinici; familiare oppure sporadica • Criterio quantitativo (U/l): - 200-500 → lieve - 500-1500 → moderata - 1500 → marcata

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Definizioni di iperCKemia

Cause di iperCKemia

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• Eccesso di esercizio in muscolo non allenato • Traumi muscolari • Ischemie e infiammazione muscolari • Denervazione (neuropatie, malattie del motoneurone) • Disendocrinopatie (tiroide, surrene) • Tossicità da farmaci e sostanze (statine, alcool) • Miopatie geneticamente determinate

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• Le mialgie rappresentano un sintomo frequente, definito come un ‘dolore localizzato ai muscoli’ • Spesso vengono descritte in modo vago e aspecifico, a causa di differenze semantiche e culturali tra i pazienti • Il dolore muscolare è difficile da localizzare: può essere impropriamente riferito ai muscoli, ma di fatto causato da patologie articolari o dei legamenti • Spesso è necessario un approccio multidisciplinare • È un sintomo comune: colpisce il 10% della popolazione

Le mialgie

L’approccio al dolore muscolare

• I pazienti possono essere visti indifferentemente da ortopedici, reumatologi o neurologi • La diagnosi differenziale è complessa, spesso non completa • Il 2% dei pazienti con mialgie croniche ha di fatto una malattia neuromuscolare • Le mialgie sono il sintomo iniziale di molte malattie muscolari, di cui alcune trattabili

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• Malattie internistiche che comportano alterazioni elettrolitiche, disfunzioni ormonali • Miopatie metaboliche (glicogenosi, mitocondriopatie) • Distrofie muscolari, canalopatie, altre miopatie rare • Sindromi miofasciali • Sindrome da dolore cronico muscolare (fibromialgia)

Cause di mialgia

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• Eccesso di esercizio (> eccentrico, microtraumi) • Traumi diretti (macrotraumi) • Sindromi compartimentali • Infezioni • Miopatie infiammatorie • Ischemia • Farmaci e sostanze

Miopatie con importante interessamento respiratorio, che richiedono spesso assistenza ventilatoria

• Distrofia di Duchenne/Becker (distrofinopatie) • Distrofie dei cingoli • Distrofie congenite • Distrofia facio-scapolo-omerale (FSHD) • Distrofia di Emery-Dreyfuss

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• Distrofia miotonica (DM1 di Steinert) • Miopatie congenite: m. centronucleare • Miopatie miofibrillari • Glicogenosi II (m. Pompe, deficit di maltasi acida lisosomiale) • Miopatie mitocondriali infantili

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I diversi fenotipi delle distrofie muscolari

AEH Emery, The Lancet 2002;359 (9307):687-95

Legenda: A - Distrofia di Duchenne e distrofia di Becker B - Distrofia di Emery-Dreifuss C - Distrofia dei cingoli D - Distrofia facio-scapolo-omerale E - Distrofia distale F - Distrofia oculo-faringea In colore scuro le aree interessate (Immagine riprodotta da BMJ 198;317:991-95 per concessione del BMJ Publishing Group)

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Giunzione neuromuscolare

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Fibra muscolare

Innervazione del muscolo scheletrico

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• Genetiche: - Atrofia muscolare spinale 5q (tipo 4) - Sclerosi laterale amiotrofica o SLA (coinvolgimento anche del primo motoneurone)

MNM con prevalente esordio in età adulta Malattie del secondo motoneurone

• Acquisite: - Poliradicolonevrite acuta demielinizzante autoimmune (s. Guillain-Barrè e varianti) - Polineuropatie demielinizzanti infiammatorie croniche (CIDP) - Neuropatie tossiche, iatrogene (chemioterapici), diabete

• Genetiche: - CMT1A, CMTX - Polineuropatia amiloidotica

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Neuropatie

MNM con prevalente esordio in età adulta Miopatie

• Acquisite: - Miopatie infiammatorie (polimiositi,miositi necrotizzanti, dermatomiositi, miositi focali, miopatie infiammatorie overlap) - Miopatie in corso di disendocrinopatie (tiroide, surrene…) - Miopatie associate a malattie internistiche (diabete, malassorbimento, neoplasie) - Miopatie tossiche/iatrogene (alcool, chemioterapici, steroidi) • Genetiche: - Distrofie muscolari progressive (distrofia dei cingoli, FSHD, Distrofia oculo-faringea, altre) - Distrofie miotoniche (distrofia miotonica tipo 1 o distrofia miotonica di Steinert, distrofia miotonica tipo 2 o PROMM) - Miopatie congenite (miopatia nemalinica, miopatie centronucleari, miopatie miofibrillari) - Miopatie metaboliche (glicogenosi: m. di Pompe o glicogenosi 2, glicogenosi 4) - Miopatie mitocondriali

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• Acquisite: - Botulismo - Miastenia gravis autoimmune (S. di Lambert-Eaton)

MNM con prevalente esordio in età adulta Malattie della giunzione neuromuscolare

I nervi cranici

Canale del cloro

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• Distrofia di Duchenne/Becker (distrofinopatie) • FSHD (Distrofia facio-scapolo-omerale) • Distrofia dei cingoli tipo 2L (anoctamina) • DM2 (PROMM, Proximal Myotonic Myopathy) • Malattia di Pompe (glicogenosi tipo 2)

Miopatie con mialgie importanti

• Canalopatie (miotonia congenita) • Laminopatie • Miopatie con inclusioni cristalline • Miopatie da aggregati tubulari • Mitocondriopatie

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