Marco Sorio Divisione di Ematologia, Ospedale Borgo Roma, AOU Verona

OLTRE LA PRIMA LINEA

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Modulo 3

LH - OLTRE LA PRIMA LINEA

La chemioterapia di salvataggio ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali periferiche (autorapianto) rappresenta tuttora la terapia standard (Slide 2) nei pazienti con Linfoma di Hodgkin ricaduto al termine del trattamento di prima linea o refrattario (non responsivo al trattamento stesso) che sono circa il 20% (10-30% a seconda delle casistiche), di coloro che si sottopongono alla terapia di prima linea (Slide 1)

Trattamento del linfoma di Hodgkin ricaduto o refrattario alla terapia di prima linea

Slide 1

MODULO 3

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Slide 2 - Il trapianto autologo (ASCT/HSCT) è la terapia standard del linfoma di Hodgkin ricaduto o refrattario alla prima linea

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Col termine di “trapianto di cellule staminali emopoietiche (CSE) si intende indicare l’infusione delle medesime, in un soggetto malato, allo scopo di ricostituire la fisiologica ripresa delle normali componenti cellulari ed immunitarie del sangue dopo chemioterapia ad alte dosi”. Le CSE possono essere “autologhe” (cioè del paziente stesso), “allogeniche” (da donatore: familiare o volontario) o “singeniche” (da donatore gemello monovulare). Il trapianto si dirà, pertanto, a seconda del donatore, autologo, allogenico oppure singenico. La sorgente di CSE per trapianto autologo è quasi esclusivamente rappresentata dal sangue periferico, da dove le cellule vengono prelevate mediante procedura di aferesi. Nel caso del trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), quindi, il ripristino delle normali funzioni emopoietiche viene affidato alla reinfusione (trapianto) di cellule staminali del paziente (per questo definite autologhe), in precedenza adeguatamente raccolte e conservate.

Cosa si intende per trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ASCT)

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Slide 9 - Ricaduta dopo autotrapianto: quali nuovi farmaci utilizzare per migliorare la risposta dopo il fallimento del trapianto?

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Brentuximab vedotin Bendamustine & its Fusion-upgrade (EDO-S101) Immune Checkpoint Inhibitors (Nivolumab, Pembrolizumab) HDAC inhibitors & Fusion Molecules (EDO-S101) PI3K inhibitors Newcomers  ...and their optimal combinations...

Martınez C. et al., JCO October 2017

Slide 13 - Sopravvivenza Complessiva (OS) ed Sopravvivenza Libera da Malattia (PFS) a 2 anni post trapianto allogenico

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Ricaduta post autotrapianto: fattori di rischio

Circa il 90% dei pazienti che ricade dopo terapia di prima linea lo fa entro il primo anno dalla diagnosi. Ed il 50% ricadrà anche dopo trapianto autologo. Nella slide 3 sono riportati i principali fattori di richio di ricaduta post trapianto autologo. La chemiosensibilità alla terapia di salvataggio (qualunque essa sia, slide 5) e la PET negatività prima del trapianto (slide 4) sono i due principali parametri che condizionano l’outcome post Trapianto.  In particolare tutti coloro che ottengono una remissione completa di malattia (scomparsa di tutti i segnali clinico-radiologici presenti al momento della ricaduta) prima del trapianto hanno percentuali di guarigione superiori a coloro che hanno malattia ancora presente al momento del trapianto stesso.

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• Approximately 50% of patients will relapse after ASCT1,2 • Majority of patients will relapse in the first year1

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Slide 3 - Ricaduta post auto trapianto: fattori di rischio

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Slide 4 - Ricaduta post auto trapianto - fattori di rischio: ruolo della PET

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Slide 5 - Trattamento del linfoma di Hodgkin: quale schema di terapia di salvataggio utilizzare pre trapianto?

Per quanto riguarda il tipo di terapia di salvataggio possiamo dire che non esistono chiare evidenze che suggeriscano di utilizzare uno specifico regime di terapia piuttosto che un altro. Le percentuali di risposte complete (scomparsa completa di evidenze malattia) si aggirano attorno al 30-50% mentre quelle globali (complete più parziali) attorno al 60-80%.

Il brentuximab vedotin è composto da un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 anti-CD30, coniugato stabilmente a quattro molecole di un agente inibitore della tubulina, la monometil auristatina E (MMAE). Da un punto di vista farmacodinamico, l’anticorpo si lega al CD30, viene internalizzato e nel processo di degradazione lisosomiale libera la MMAE che agisce sul fuso mitotico con inibizione della polimerizzazione del fuso e conseguente induzione dei meccanismi di apoptosi (slide 6). Brentuximab Vedotin può incrementare la percentuale di risposte complete pre-trapianto di circa il 20%, ma non è ancora definito l’identikit del paziente che possa beneficiarne di più, né se debba essere utilizzato da solo o associato alla chemioterapia ed eventualmente a quale chemio-immunoterapia (slide 7). Nei pazienti ad alto rischio di recidiva l’impiego del Brentuximab post- trapianto ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia (slide 8).

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Terapia di salvataggio: ruolo del Brentuximab

Il 90% dei pazienti che ricade dopo il trapianto autologo (50% circa di quelli che lo fanno) muore, il 70% entro un anno dalla ricaduta ed il 90% entro il secondo. Va segnalato inoltre come più precocemente il paziente ricade più è ridotta la sua sopravvivenza globale (OS)

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Slide 8 - Ricaduta dopo autotrapianto

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Liana Nikolaenko, Robert Chen and Alex F. Herrera, Therapeutic Advances in Hematology, 2017

Slide 7 - Salvage regimens for relapsed classical HL

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Slide 6 - Terapia di salvataggio: ruolo del Brentuximab

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Ricaduta dopo autotrapianto: ruolo dei checkpoint inhibitors

L’immunoterapia è un approccio proposto in tempi recenti per la cura dei tumori. I farmaci immunoterapici sono messi a punto per raggiungere bersagli costituiti da specifiche molecole. L’effetto dell’interazione fra un immunoterapico e la sua molecola bersaglio è quello di potenziare i meccanismi che l’organismo mette in atto per contrastare la malattia o, meglio ancora, quello di evitare che le cellule tumorali disattivino i linfociti che sono in grado di eliminarle. Com’è noto, cellule degenerate in senso tumorale si formano continuamente nell’organismo, ma esso riesce ad eliminarle puntualmente, evitando che il cancro sviluppi. Alle volte, però, i meccanismi di difesa non funzionano e la neoplasia ha modo di formarsi e di diffondersi. Le cellule dei tumori riescono, infatti, a evitare di essere distrutte, ad esempio “spegnendo” i linfociti prodotti a questo scopo. I linfociti T hanno sulla loro membrana dei recettori che fungono da interruttori: alcuni di essi li attivano, altri li disattivano. L’efficacia finale dell’azione di queste cellule contro i tumori dipende dal bilancio fra l’effetto di questi recettori.

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I farmaci immunoterapici, sono denominati in inglese “Immune Checkpoint Inhibitors” traducibile in italiano come inibitori delle molecole “di blocco” della risposta immunitaria, perché inibiscono l’azione dei recettori che impediscono ai linfociti T di distruggere le cellule tumorali. Queste si “difendono” dai linfociti T mediante una molecola presente sulla loro membrana, denominata PD-L1, che, legandosi alla PD-1, comunica al linfocita T di non attaccarle. In campo oncologico sono stati messi a punto vari farmaci che agiscono su questo meccanismo. Si tratta di anticorpi monoclonali che si legano, rispettivamente, alla PD-1 o alla PD-L1. L’esito di ambedue i legami è quello di evitare che l’interazione fra PD-1 e PD-L1 blocchi i linfociti T in grado di attaccare ed eliminare le cellule del tumore (slide 10).  Tali farmaci (Nivolumab e Pembrolizumab) sono in grado di reindurre nuove risposte complete nel 20-25 % dei casi e risposte complessive (complete + parziali) nel 50-60% dei casi (slide 11). Tali risposte, tuttavia, se non consolidate da trapianto allogenico, saranno destinate, nell’arco di qualche mese, ad essere perdute.

Ricaduta dopo autotrapianto: ruolo dei Checkpoint inhibitors?

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1Ansell et al., N. Engl. J. Med. 2015; 372(4):311-9 and ASH 2016 2Younes et al., Lancet Oncol. 2016; 17(9):1283-1294 and Timmerman ASH 2016 3Armand et al., J. Clin Oncol. Jun 27, 2016; Epub ahead of print 4Moskowitz et al., J. Clin Oncol. Apr 25, 2017; Epub ahead of print

Slide 11 - Ricaduta dopo autotrapianto: risposta ai checkpoint inhibitors

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Con il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche le cellule malate del paziente vengono sostituite dal cellule sane del donatore, con conseguente ripristino della normale emopoiesi fisiologica. La nuova immunità del ricevente pertanto (acquisita dal donatore) potrà così concorrere all’eliminazione di eventuali cellule neoplastiche residue all’interno del ricevente stesso. Fondamentale per un trapianto allogenico sono le caratteristiche tessutali (antigeni HLA = antigeni umani leucocitari) che svolgono un ruolo decisivo nel trapianto delle cellule staminali emopoietiche. Per il buon esito del trapianto è meglio ci sia un’elevata compatibilità tra donatore e ricevente. Se gli antigeni HLA del donatore e del ricevente non sono identici, si possono avere due tipi di complicanze: le cellule staminali trapiantate “attaccano” le cellule del ricevente (malattia da trapianto contro l’ospite, graft versus host disease, GVHD) oppure le cellule del sistema immunitario del ricevente fanno si che lo stesso possa rifiutare le cellule staminali “estranee” del donatore (rigetto). Per quanto riguarda il ruolo del trapianto allogenico nel Morbo di Hodgkin ricaduto dopo trapianto autologo possiamo dire che tal eprocedure consente, ad oggi, a pazienti che non avrebbero altre alternative terapeutiche di avere, a 2 anni dal trapianto, una percentuale di sopravvivenza complessiva (OS) attorno al 70% con un intervallo libero da malattia (PFS) a 2 anni del 40-45% (slide 12 e 13).

Ricaduta dopo autotrapianto: seconda linea di salvataggio seguita da Trapianto Allogenico

Slide 12 - Sopravvivenza complessiva (OS) e sopravvivenza libera da malattia (PFS) a 2 anni post trapianto allogenico

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L’attuale scenario terapeutico può rapidamente mutare in seguito ai dati che saranno disponibili tra qualche anno dagli studi di nuove terapie di prima linea (e non solo) e dall’impiego sempre più diffuso di nuovi farmaci innovativi, quali i check-point inhibitors (Nivolumab, Pembrolizumab) impiegati da soli o in associazione ad altri farmaci nel corso delle varie linee di trattamento. (Slide 16) Ad oggi, il trattamento standard alla ricaduta, dopo la prima linea, prevede l‘utilizzo di regimi polichemioterapici ad alte dosi (più o meno associati a brentuximab) di salvataggio seguiti da trapianto autologo di cellule staminali periferiche (ASCT). (Slide 14 e 15) Alla ricaduta post trapianto autologo l‘opzione migliore prevede, nei pazienti che lo possono effettuare (ovverosia che sono un buone condizioni generali ed abbiano un donatore disponibile) un percorso comprendente cicli di immunoterapia (Nivolumab o Pembrolizumab) seguiti da trapianto allogenico di cellule staminali periferiche da donatore familiare o in alternativa non consanguineo. (Slide 14 e 15)

Programma di trattamento nel Linfoma di Hodgkin Ricaduto e Refrattario - Conclusioni

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Slide 14 - Programma di trattamento nel Linfoma di Hodgkin Ricaduto e Refrattario – Stato dell’arte

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Slide 15 - Programma di trattamento nel Linfoma di Hodgkin Ricaduto e Refrattario - Stato dell’arte

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Slide 16 - Programma di trattamento nel Linfoma di Hodgkin Ricaduto e Refrattario - Presente e Futuro

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MODULO 1

LH - EPIDEMIOLOGIA E DIAGNOSI

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- Migliorare le percentuali di remissioni complete pre trapianto (ottenere PET negatività,   trovare più efficaci regimi di chemioterapia di salvataggio,…) - Prevenire le ricadute post trapianto (utilizzando protocolli di consolidamento o mantenimento   della risposta completa post trapianto…) - Selezionare pazienti particolarmente a rischio di ricaduta ed avviarli aprecocemente   a trapianto allogenico - Utilizzare combinazioni terapeutiche che comprendano l’uso di nuovi farmaci    (checkpoint inhibitors, inibitori dell’istone deacetilasi…, (slide 9)

Ricaduta dopo autotrapianto: come migliorare la risposta al fallimento del trapianto?