L’ATROFIA GENITOURINARIA

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MODULO 2

Una grande quantità di recettori per gli estrogeni si ritrova a carico di: • Epitelio vaginale • Epitelio uretrale • Epitelio vescicale • Pavimento pelvico (funzione di supporto e sospensione degli organi pelvici)

L'ATROFIA GENITOURINARIA

RECETTORI PER GLI ESTROGENI

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L’epitelio vaginale, uretrale, vescicale e le strutture del pavimento pelvico contengono una grande quantità di recettori per gli estrogeni. Quindi la variazione della concentrazione sierica degli ormoni sessuali, in particolare degli estrogeni, si ripercuote inevitabilmente sull’apparato urogenitale causando un ventaglio sintomatologico molto vario che va da fastidi sopportabili fino a gravi manifestazioni, in grado di nuocere in maniera significativa sulla qualità di vita.

• CALO DEGLI ESTROGENI-> INVOLUZIONE ARCHITETTURALE DEI TESSUTI      VAGINALI, VULVARI E PERIURETRALI • I SINTOMI DELL’ATROFIA GENITO-URINARIA COMPAIONO GENERALMENTE      DOPO 4-5 ANNI DAL SOPRAGGIUNGERE DELLA MENOPAUSA • RIGUARDANO CIRCA IL 25-50% DELLE DONNE

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Il tratto urogenitale è particolarmente sensibile al declino estrogenico e circa la metà di tutte le donne in postmenopausa lamentano sintomi correlati all’atrofia uro-genitale che interferiscono con la funzione sessuale e la qualità di vita. L’atrofia vaginale si rende clinicamente evidente 4–5 anni dopo la menopausa e le modificazioni oggettive, così come i sintomi soggettivi, sono presenti nel 25–50% di tutte le donne in postmenopausa.

I fibroblasti sono le cellule del tessuto connettivo in grado di elaborare:                                     • Componente fibrillare                                      • Matrice extracellulare                                     In menopausa i fibroblasti si presentano metabolicamente quiescenti                                     • minore produzione di acido ialuronico e altri costituenti della                                        matrice extracellulare                                     • minore produzione di fibre collagene                                     • perdita del supporto all’epitelio e scomparsa delle pliche                                        vaginali

I FIBROBLASTI

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La popolazione cellulare più rappresentata nel tessuto connettivo è il fibroblasto, la cellula in grado di produrre ed elaborare la componente fibrillare (fibre collagene, elastiche e reticolari) e la matrice extracellulare (glicoproteine, glicosaminoglicani e proteoglicani). Dopo la menopausa la mucosa vaginale presenta fibroblasti metabolicamente quiescenti, incapaci di produrre acido ialuronico e le altre molecole necessarie per la produzione di una matrice extracellulare adeguata. Inoltre la diminuzione del collagene nel tessuto connettivo della mucosa vaginale, che ha la funzione di supporto dell’epitelio, causa la perdita della normale rugosità vaginale con scomparsa delle pliche.

La vagina si riduce nelle dimensioni e perde le caratteristiche di elasticità e distensibilità, rimanendo maggiormente esposta ai traumi da coito o da agenti esogeni (lavande, batteri ecc..). L’epitelio vaginale si assottiglia, con perdita della pliche rugose vaginali che si appiattiscono fino a scomparire con riduzione della profondità dei fornici fino alla loro obliterazione. Inoltre si osserva una riduzione del flusso sanguigno, con alterazioni quali-quantitative del fluido vaginale, diminuzione dei lattobacilli e aumento del PH.

CONSEGUENZE DELL’IPOESTROGENISMO SULLA MUCOSA VAGINALE

• Assottigliamento della parete vaginale • Perdita di elasticità • Ridotto flusso sanguigno • Tendenza a microfissurazioni e maggiore suscettibilità agli insulti meccanici • Accorciamento, fibrosi, restringimento dell'introito vaginale • Appiattimento delle rughe vaginali e dei fornici • Diminuito contenuto di glicogeno nelle cellule dell'epitelio vaginale • Aumento della flora saprofita della vagina contenente microorganismi patogeni • Aumento del PH vaginale oltre 5.0

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La distrofia vaginale, associata alla notevole riduzione del flusso ematico e della secrezione di fuor, è responsabile della comparsa di dispareunia, secchezza vaginale e stati flogistici ricorrenti con bruciore e perdite genitali. Da questa situazione conseguono inevitabilmente problematiche relazionali e di coppia, disfunzioni sessuali e notevole diminuzione della qualità di vita.

IPOESTROGENISMO • DIMINUZIONE DELLE SECREZIONI GHIANDOLARI E DEL TRASUDATO VAGINALE • SECCHEZZA VAGINALE • DISPARUENIA • TRAUMATISMI DELLA MUCOSA • DIMINUZIONE DELLA LIBIDO • PROBLEMATICHE RELAZIONALI E DI COPPIA

EFFETTI A CATENA

A livello vulvare la diminuzione del trofismo tissutale si traduce nella perdita del cuscinetto adiposo e nel restringimento e fusione tra loro di grandi e piccole labbra. Si può verificare inoltre l’accorciamento del prepuzio e una conseguente eccessiva esposizione del clitoride. La mucosa vulvare si presente pallida, meno vascolarizzata, meno lubrificata e anch’essa più soggetta a traumatismi e infezioni.

• Perdita del cuscinetto adiposo delle labbra • Restringimento e perdita del confine tra le grandi e le piccole labbra • Accorciamento del prepuzio ed esposizione eccessiva del clitoride • Mucosa pallida, secca e poco irrorata • Perdita del pelo pubico • Maggiore suscettibilità agli irritanti chimici e fisici, agli insulti meccanici e alle infezioni

CONSEGUENZE DELL’IPOESTROGENISMO SULLA MUCOSA VULVARE

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La caduta del tasso estrogenico comporta modificazioni atrofiche del trigono vescicale, diminuita tensione delle strutture connettivali e muscolari del diaframma uro-genitale, alterazioni del metabolismo del collagene e ridotta attività del sistema α- adrenergico che innerva sia il collo vescicale che lo sfintere uretrale . La mucosa uretrale si assottiglia, così come il suo plesso vascolare sottomucoso. Si osserva spesso il subentrare di incontinenza urinaria da sforzo: gli estrogeni intervengono nell’assicurare il meccanismo della continenza elevando la resistenza uretrale ed innalzando la soglia di sensibilità della vescica e dei recettori alfa adrenergici presenti nella muscolatura liscia dell’uretra. Inoltre l’epitelio uretrale e la sottomucosa, molto vascolarizzata da anastomosi arterovenose e da grandi e sottili seni venosi, costituiscono un tessuto spugnoso facilmente deformabile che, sotto adeguata compressione da parte della muscolatura liscia e striata uretrale, assicura un’adeguata occlusione del lume uretrale, assicurando la continenza. Quindi variazioni nella maturazione delle cellule dell’epitelio vaginale e il progressivo depauperamento vascolare dei tessuti circostanti accompagnato dalla frammentazione dei tessuti elastici e dalla ialinizzazione delle fibre collagene, crea una situazione che rende più difficoltoso il mantenimento della continenza, specie in situazioni di sforzo.

• Assottigliamento della mucosa e del plesso vascolare sottomucoso • Alterazioni strutturali del trigono vescicale • Ipotono del diaframma uro-genitale • Insorgenza di incontinenza urinaria da sforzo per:

EFFETTI A CARICO DELL’APPARATO URINARIO

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• Riduzione dell’attività α-adrenergica nel collo vescicale e nello sfintere uretrale • Diminuzione del trofismo costituito dal tessuto mucoso e sottomucoso uretrale il quale, insieme al    plesso vascolare, contribuisce all’adeguata chiusura del lume uretrale

VASCOLARIZZAZIONE

Involuzione dei vasi sanguigni vaginali, vulvari e periuretrali: • riduzione della portata di flusso • riduzione del numero dei vasi sanguigni Conseguenze: • secchezza vaginale • mucose pallide e fragili • secchezza vaginale • perdita progressiva di sensibilità sessuale (per involuzione dei vasi sanguigni    associati ai corpi cavernosi periuretrali)

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Anche la vascolarizzazione risente dei mutamenti ormonali: i vasi sanguigni della vagina, riccamente presenti nella sottomucosa, vanno incontro a involuzione e a riduzione numerica, concorrendo a peggiorare la secchezza vaginale, il pallore e la fragilità della mucosa. L’atrofia interessa anche i vasi sanguigni vulvari e periuretrali che riducono la portata del flusso di oltre il 50%: questa condizione, associata all’involuzione delle fibre nervose, interessa anche i corpi cavernosi periuretrali e si rende responsabile della perdita progressiva di sensibilità sessuale.

PAVIMENTO PELVICO

Involuzione del pavimento pelvico: • Riduzione della massa muscolare, della forza e perdita di proteine contrattili a carico    di tutti i muscoli del diaframma pelvico, soprattutto dell’elevatore dell’ano • Lassità della fascia endopelvica, soprattutto dei fasci pubo-rettali, con allungamento    dei legamenti che causa compromissione nella statica pelvica Conseguenze: prolasso uro-genitale, incontinenza urinaria

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In menopausa il pavimento pelvico va incontro ad una profonda involuzione. I fasci muscolari striati dell’elevatore dell’ano si riducono di volume per la riduzione delle miocellule che vengono rimpiazzate da tessuto connettivale. I fasci puborettali, che rivestono un ruolo molto importante nella funzione di supporto perineale, risentono maggiormente del deficit estrogenico e ciò comporta una compromissione della statica pelvica tale da favorire l’insorgenza del prolasso. Infatti, resi molto più lassi, mettono sotto tensione l’intero sistema legamentoso che tende ad allungarsi. Anche la fascia endopelvica, che dà luogo ai legamenti sospensori posti intorno ai visceri pelvici, va incontro ad involuzione, aggravando il deficit della statica pelvica. La riduzione della complessa funzionalità del diaframma pelvico che si riscontra in menopausa si associa all’aumentata frequenza di prolasso e di incontinenza urinaria.  

La sintomatologia tipica dell’atrofia genitourinaria comprende secchezza vaginale, dispareunia (soprattutto introitale, cioè a livello del vestibolo vaginale, tale da impedire spesso la penetrazione), bruciore, prurito e sintomi urinari (incontinenza da sforzo).

SINTOMI

• Secchezza vaginale • Dispareunia • Dolore vestibolare (dispareunia introitale) • Bruciore vaginale • Prurito • Sintomi urinari

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Una delle più significative condizioni cliniche che dimostrano il legame tra apparato genitale ed urinario, frequentemente riscontrato nella donna in menopausa, è la cistite post-coitale. Si tratta di un’infiammazione vescicale molto dolorosa che compare tipicamente 24-72 ore dopo un rapporto. Costituisce il 4% delle cistiti nella donna e il 60% delle forme recidivanti. I fattori che predispongono la donna a questa forma di cistite sono: - L’ipoestrogenismo, che causa aumento del PH vaginale (cui consegue alterazione dell’ecosistema vaginale, che rende la vescica più vulnerabile all’attacco dei germi) e secchezza vaginale (che determina maggiore sensibilità a traumi meccanici) -La stitichezza, che favorisce le infezioni da Enterobatteri -L’ipertono del muscolo elevatore dell’ano, che, data la stretta vicinanza con la vagina, rende la vescica sensibile ai traumi meccanici che si verificano in caso di scarsa lubrificazione, soprattutto se la donna prova dolore alla penetrazione La sindrome dolorosa viene poi innescata da fattori precipitanti come le infezioni, i traumi meccanici (durante i rapporti sessuali) e le variazioni brusche di temperatura (“cistite da freddo”).

• DEFINIZIONE: infiammazione vescicale molto dolorosa che compare 24-72 ore dopo    un rapporto sessuale • FATTORI PREDISPONENTI: - ipoestrogenismo (secchezza vaginale e aumento del PH) - stitichezza - ipertono dell’elevatore dell’ano (sensibilità a traumi meccanici) • FATTORI PRECIPITANTI: - infezioni - traumi meccanici - brusche variazioni di temperatura (cistite da freddo)

CISTITE POST-COITALE

SINTOMATOLOGIA URINARIA DA DEFICIT ESTROGENICO

Al deficit estrogenico possono quindi essere ricondotti : - sintomi irritativi urinari quali pollachiuria diurna e notturna, enuresi, urgenza minzionale, urge incontinence, tutti spiegabili dall’incrementato contatto dei pressocettori subepiteliali vescicali con l’urina a causa dell’assottigliamento dello strato vescicale superficiale di rivestimento ; - sintomi di incontinenza urinaria durante lo sforzo causati da ridotto meccanismo di chiusura uretrale; - sintomi da difficoltoso svuotamento vescicale per ridotta sintesi, probabilmente, di PGF 2α ad azione inotropa positiva sul detrusore, - sintomi legata a infezioni del basso tratto urinario.

• SINTOMI IRRITATIVI: pollachiuria, nicturia, enuresi, urgenza minzionale, causati    dall’assottigliamento della parete di rivestimento • SINTOMI DA INCONTINENZA DA SFORZO: causati dal ridotto meccanismo di    chiusura uretrale • SINTOMI DA DIFFICOLTOSO DI SVUOTAMENTO VESCICALE: dovuti a ridotta sintesi    di PGF 2α • SINTOMI LEGATI A INFEZIONI DEL BASSO TRATTO URINARIO: legati alle turbe dello    svuotamento vescicale e alle modificazioni del ph vaginale • CISTITE POST COITALE

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• Anamnesi (racconto della sintomatologia lamentata dalla paziente) • Esame obiettivo ginecologico con riscontro dei segni fisici di atrofia: • perdita del cuscinetto adiposo delle labbra • fusione tra di loro di grandi e piccole labbra • pallore della mucose vulvo-vaginali • appiattimento delle pliche vaginali • frequenti abrasioni post-coitali, soprattutto nella zona della forchetta • secchezza delle mucose

DIAGNOSI E VALUTAZIONE CLINICA

Nella pratica clinica quotidiana si pone diagnosi di atrofia basandosi sull’anamnesi dei sintomi lamentati dalle pazienti e sull’esame obiettivo ginecologico che rileva i segni fisici sulle mucose esterne e vaginali.

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Misure oggettive e riproducibili per valutare il grado di atrofia: • Diari clinici che riportano tipo e severità dei sintomi • Misurazione del ph vaginale • VMI (indice di maturazione vaginale) • VHI (Vaginal Health Index)

Ci si può anche avvalere di strumenti in grado di fornire misure riproducibili e oggettive per stabilire il grado di atrofia e la risposta alle terapie, come diari clinici (compilati dalle pazienti che riportano dati quali il tipo e la severità dei sintomi), il PH vaginale, l’indice di maturazione vaginale (VMI), cioè il calcolo delle percentuali relative delle cellule superficiali paragonate alle cellule intermedie e parabasali e il VHI.

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2 Scarsa Scarsa 5.6-6.0 Sanguina al contatto lieve Assente, mucosa non infiammata

3 Discreta Superficiale 5.1-5.5 Sanguina allo sfregamento Minima

Vaginal Health Index

4 Buona Moderata 4.7-5.0 Non friabile, Mucosa sottile Moderata

Elasticità complessiva Secrezione pH Mucosa epiteliale Idratazione

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Il punteggio totale può variare tra 5 e 25. I punteggi bassi corrispondono a maggiore atrofia urogenitale. Se il punteggio è <15, la vagina è considerata atrofica.

5 Eccellente Normale <4.6 Non friabile, Mucosa normale Normale

Il VHI (Vaginal Health Index), è uno strumento di valutazione dello stato di salute vaginale basato sull’analisi di 5 parametri (elasticità vaginale, secrezioni vaginali, PH, stato della mucosa epiteliale e umidità della vagina) che consente di ottenere un punteggio finale che definisce la presenza e il livello di atrofia.

1 Nessuna Nessuna 6.1 Petecchie presenti prima del contatto Assente, mucosa infiammata

INDICE DELLA SALUTE VAGINALE (VHI)

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MUCOSA VAGINALE: • Epitelio pavimentoso pluristratificato, non cheratinizzato,    soggetto a ciclico rinnovamento • Lamina propria: struttura sollevata in pliche costituita da    tessuto connettivo, ricco di fibre elastiche, collagene e    reticolari, immerse nella matrice extracellulare La matrice extracellulare (sostanza gelatinosa fortemente idratata grazie alla presenza di acido ialuronico) è la struttura responsabile del turgore vaginale

VAGINA

La vagina è un organo con cavità virtuale che rappresenta l’ultimo tratto delle vie genitali. La sua parete è costituita da tre strati: tonaca mucosa, muscolare e avventizia. La mucosa vaginale è formata da epitelio di rivestimento e lamina propria. L’epitelio è pavimentoso pluristratificato, non cheratinizzato e si rinnova ciclicamente, iniziando con la proliferazione delle cellule basali fino al distacco e all’esfoliazione di quelle più superficiali. La lamina propria, su cui poggia l’epitelio, si solleva in pliche ed è formata da tessuto connettivo denso, ricco di fibre collagene, da fibre elastiche e da una rete vascolare e linfatica, immersi nella matrice extracellulare. La struttura responsabile del turgore della mucosa vaginale è la sostanza fondamentale: si tratta di una sostanza gelatinosa fortemente idratata, costituito da acqua, ioni e macromolecole di proteoglicani che si associano a loro volta a lunghe catene di acido ialuronico. La principale caratteristica dell’acido ialuronico è la capacità di legare consistenti quantità di acqua grazie alla presenza di gruppi COO- sulla loro superficie. Una matrice extracellulare ben idratata dona turgore alla mucosa, cooperando con la funzione di sostegno delle fibre collagene. Inoltre favorisce tutte le attività metaboliche della mucosa facilitando il trasporto di nutrienti e metaboliti dai capillari ai tessuti e lo smaltimento delle sostanze cataboliche ai capillari sanguigni e ai vasi linfatici.

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MENOPAUSA • Carenza di glicogeno • Minore quantità di trasudato • Minore produzione di acido    lattico • Il PH diventa alcalino (6-8) • maggiore suscettibilità alle    infezioni

Nella donna in età fertile, durante la fase follicolare del ciclo, le cellule dell’epitelio vaginale sintetizzano e accumulano glicogeno, il quale viene utilizzato dai lattobacilli vaginali per la produzione di acido lattico, che acidifica l’ambiente inibendo la colonizzazione da parte di microrganismi patogeni. Il PH vaginale si presenta infatti moderatamente acido (3.5–5.0) e ciò favorisce la crescita di flora lattobacillare. In condizioni di ipoestrogenismo si verifica una minore produzione di acido lattico e anche la quantità di trasudato vaginale si riduce drasticamente alcalinizzando il PH ( tra 6-8) permettendo la colonizzazione vaginale da parte della flora enterica, cutanea o ambientale (soprattutto batteri coliformi).

ETÀ FERTILE • le cellule dell’epitelio vaginale    sintetizzano e accumulano    glicogeno • I lattobacilli utilizzano il    glicogeno per produrre acido    lattico • Grazie all’acido lattico il PH    vaginale si presenta acido    (3.5-5)

MUCOSA VAGINALE ATROFICA • Fibroblasti metabolicamente    quiescenti • Diminuzione del collagene    connettivale • Mucosa disidratata, più fragile,    più soggetta ad infezioni • Minore turgore • Aumento del PH e scarsa    lubrificazione

Il risultato è una mucosa disidratata, meno nutrita, più fragile e più soggetta ad infezioni e traumatismi. Dal punto di vista clinico si riscontra secchezza vaginale, tendenza a infezioni recidivanti e frequenti microabrasioni spontanee, specialmente dopo i rapporti, estremamente dolorose per le pazienti.

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[Mucosa vaginale atrofica: per gentile concessione del Prof. A. Calligaro, Università di Pavia]

EFFETTI SULLA CUTE

• Cute meno elastica, più sottile • Maggiore visibilità dei vasi sanguigni • Secchezza • Tendenza alla desquamazione  • Tendenza al prurito  • Maggiore caduta di peli pubici e ascellari  • Maggiore sensibilità all’azione lesiva dei     raggi solari

A livello cutaneo, per effetto della riduzione del turnover cellulare, si verifica un progressivo assottigliamento dell’epidermide, diminuzione dei follicoli piliferi e delle ghiandole sebacee e sudoripare. Anche il derma diventa più sottile, a causa della riduzione del quantitativo di collagene. Di conseguenza la cute diventa meno elastica, maggiormente trasparente, per cui sono maggiormente visibili capillari e vasi sanguigni, con tendenza alla secchezza, alla desquamazione cutanea e facilità all’insorgenza di prurito. I melanociti presenti nello strato basale dell’epidermide diminuiscono di grandezza e di numero, per cui la cute risulta più sensibile all’azione lesiva dei raggi solari. Come conseguenza della diminuita secrezione sebacea e sudoripara e della riduzione del numero e della grandezza dei follicoli piliferi si va incontro a maggiore caduta dei capelli e dei peli pubici e ascellari.

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• Assottigliamento dell’epidermide • Riduzione del numero dei    follicoli piliferi e ghiandole    sebacee e sudoripare • Minore secrezione sebacea    e sudoripara • Assottigliamento del derma • Diminuzione del numero e    grandezza dei melanociti

IMPORTANZA DEL COLLOQUIO CON LE PAZIENTI SULLA «SALUTE VAGINALE»

• Solo 10-40% delle donne riferisce spontaneamente al medico problemi legati all’atrofia    vulvo-vaginale • Le donne spesso non correlano questi problemi con il calo degli estrogeni • I «fastidi vaginali» vengono considerati legati all’invecchiamento, ai rapporti sessuali    meno frequenti, allo stress… IMPORTANTE CHE IL MEDICO INTERROGHI LA PAZIENTE SULLA PRESENZA DI QUESTI SINTOMI, VALUTANDONONE LA GRAVITA’ E SPIEGANDO CHE POSSONO ESSERE REVERSIBILI SE SOTTOPOSTE ALLE ADEGUATE TERAPIE

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Si è osservato che solo il 10–40% delle donne in postmenopausa riferiscono spontaneamente i loro sintomi da atrofia vaginale e nel mondo occidentale soltanto 1 su 4 richiede un intervento medico. Mentre le donne sono molto consapevoli del legame tra le vampate di calore e il declino dei livelli estrogenici, lo stesso non si può dire in relazione al tema del “fastidio vaginale”. Molte donne attribuiscono erroneamente la secchezza vaginale durante la transizione menopausale ai rapporti sessuali meno frequenti, al calo della libido, a periodi di stress o semplicemente al “normale invecchiamento”. Pertanto, è molto importante che il medico si interessi al tema della salute vaginale delle pazienti, spiegando che tutte le problematiche derivanti dai problemi di atrofia non sono fastidi temporanei, come potrebbero essere le vampate di calore che tendono a risolversi nel tempo, ma al contrario si tratta di situazioni che tendono a peggiorare progressivamente con l’avanzare dell’età. Nonostante ciò è bene informare le pazienti della possibile reversibilità dei sintomi, i quali però necessitano di terapie specifiche.